Menschliche genetische Faktoren spielen bei der Empfänglichkeit bzw. dem Schutz vor Tuberkulose eine wichtige Rolle. Die Gene, die an der Entstehung eines bestimmten Krankheitsphänotyps nach einer Infektion mit Erregern des Mycobacterium tuberculosis-Komplexes (MTBC) beteiligt sind, sind jedoch noch nicht sicher bekannt. Eine besondere Schwierigkeit bei der Identifizierung verantwortlicher genetischer Faktoren liegt in der Tatsache begründet, dass es sich bei der Tuberkulose um eine so genannte komplexe, polygene Erkrankung handelt. Das bedeutet, dass eine Reihe von Genen bedeutsam sind, deren jeweiliger Einfluss auf die Ausprägung einer klinisch manifesten Erkrankung - oder, umgekehrt, auf Reistenz gegenüber manifester Krankheit - oft nur gering ist.

In der Vergangenheit sind eine Reihe genetischer Varianten bekannt geworden, die in einigen ethnische Gruppen mit dem Erkrankungsrisiko assoziiert sind. Unsere Arbeitsgruppe hat im Rahmen des Nationalen Genomforschungsnetzwerks (NGFN) in einer großen Fall-Kontrollkohorte aus Ghana eine Reihe von Kandidatengenen genauer untersucht und neue genetische Varianten und deren Assoziationen mit Tuberkulose bzw. Schutz vor Tuberkulose beschrieben. Bei unseren Untersuchungen ist von großer Bedeutung, dass die für die Erkrankungen in Ghana verantwortlichen Erreger, Mycobacterium tuberculosis und M. africanum bei unserem Kollektiv von insgesamt 1637 Fällen isoliert und detailliert biochemisch und genetisch charakterisiert worden sind. Somit können die humanen genetischen Faktoren nach den beiden großen Spezies des MTBC und nach genotypisch identischen Erregerstämmen differenziert werden.

Neben den Studien zu Kandidatengenen sind genomweite Fall-Kontroll-Assoziationsstudien von größtem Wert bei der Identifizierung bisher nicht bekannter verantwortlicher Gene und deren Varianten. Eine solche von uns durchgeführte genomweite Assoziationsstudie mit 1300 Fällen und 1400 Kontrollen, die in Kooperation mit der Universität von Oxford um eine weitere Fall-Kontrollkollektive aus Gambia und Malawi ergänzt wurde, hat kürzlich ein hochsignifikantes Assoziationssignal mit einer genetischen Variante auf Chromosom 18 ergeben. Die Fälle und Kontrollen, die bisher genomweit untersucht wurden, gehören zu dem Fall-Kontroll Kollektiv (>2000 Fälle, > 2300 Kontrollen), das im Rahmen der bisherigen NGFN-Förderung in Ghana gesammelt wurde.

Die Ziele des Projektes im Rahmen von „TB or not TB“ sind, aus genomweiten Untersuchnungen solche Signale zu bestimmen, die kausal für Empfänglichkeit bzw. Schutz vor Tuberkulose beteiligt sind. In den geplanten Untersuchungen an einem deutschen Probandenkollektiv, das IGRA-positive und negative Kontaktpersonen von Tuberkulosepatienten einschließt, sollen die bisher gefundenen Kandidatengenvarianten validiert und weiter untersucht werden. Damit die statistische Power der genetischen Untersuchungen erhöht wird, sollen die erforderlichen Replikationsstudien in Kooperation mit weiteren Arbeitsgruppen, die über vergleichbare Fall- und Kontrollsammlungen verfügen, ergänzt werden.

Ein wesentlicher Aspekt des Projektes besteht darin, dass nach der Identifizierung verantwortlicher Gene bzw. genetischer Varianten die Ergebnisse in verschiedenen Kollaborationen mit spezialisierten Arbeitsgruppen zellbiologisch weiter berarbeitet werden sollen und der Einfluss assoziierter genetischer Varianten und der Wildtyp-Gene funktionell bestätigt werden soll.

Publikationen:

Thye T, Ehmen C, Intemann CD, Chinbuah MA, Ziegler A, Horstmann RD, Meyer CG. Rare Human IFNG Variants. J Interferon Cytokine Res. 2009 Dec 28. [Epub ahead of print]

Möller M, Flachsbart F, Till A, Thye T, Horstmann RD, Meyer CG, Osei I, van Helden PD, Hoal EG, Schreiber S, Nebel A, Franke A. A Functional Haplotype in the 3'UTR of TNFRSF1B is Associated with TB in Two African Populations. Am J Respir Crit Care Med. [Epub ahead of print]

Intemann CD, Thye T, Niemann S, Browne EN, Amanua Chinbuah M, Enimil A, Gyapong J, Osei I, Owusu-Dabo E, Helm S, Rüsch-Gerdes S, Horstmann RD, Meyer CG. Autophagy gene variant IRGM -261T contributes to protection from tuberculosis caused by Mycobacterium tuberculosis but not by M. africanum strains. PLoS Pathog. 2009 Sep;5(9):e1000577.

Thye T, Scarisbrick G, Browne EN, Chinbuah MA, Gyapong J, Osei I, Owusu-Dabo E, Niemann S, Rüsch-Gerdes S, Meyer CG, Horstmann RD. CTLA4 autoimmunity-associated genotype contributes to severe pulmonary tuberculosis in an African population. PLoS One. 2009 Jul 17;4(7):e6307

Thye T, Browne EN, Chinbuah MA, Gyapong J, Osei I, Owusu-Dabo E, Brattig NW, Niemann S, Rüsch-Gerdes S, Horstmann RD, Meyer CG. IL10 haplotype associated with tuberculin skin test response but not with pulmonary TB. PLoS One. 2009;4(5):e5420. Epub 2009 May 1.

Intemann CD, Thye T, Sievertsen J, Owusu-Dabo E, Horstmann RD, Meyer CG.
Genotyping of IRGM tetranucleotide promoter oligorepeats by fluorescence resonance energy transfer. Biotechniques. 2009 Jan;46(1):58-60.

Thye T, Intemann CD, Gyapong J, Horstmann RD, Meyer CG. A structural variant of the human interferon-gamma gene. Tissue Antigens. 2009 Mar;73(3):287-8.

Thye T, Nejentsev S, Intemann CD, Browne EN, Chinbuah MA, Gyapong J, Osei I, Owusu-Dabo E, Zeitels LR, Herb F, Horstmann RD, Meyer CG. MCP-1 promoter variant -362C associated with protection from pulmonary tuberculosis in Ghana, West Africa. Hum Mol Genet. 2009 Jan 15;18(2):381-8.

Meyer CG, Scarisbrick G, Niemann S, Browne EN, Chinbuah MA, Gyapong J, Osei I, Owusu-Dabo E, Kubica T, Rüsch-Gerdes S, Thye T, Horstmann RD. Pulmonary tuberculosis: virulence of Mycobacterium africanum and relevance in HIV co-infection. Tuberculosis (Edinb). 2008 Sep;88(5):482-9.

Herb F, Thye T, Niemann S, Browne EN, Chinbuah MA, Gyapong J, Osei I, Owusu-Dabo E, Werz O, Rüsch-Gerdes S, Horstmann RD, Meyer CG. ALOX5 variants associated with susceptibility to human pulmonary tuberculosis. Hum Mol Genet. 2008 Apr 1;17(7):1052-60.

Owusu-Dabo E, Adjei O, Meyer CG, Horstmann RD, Enimil A, Kruppa TF, Bonsu F, Browne EN, Chinbuah MA, Osei I, Gyapong J, Berberich C, Kubica T, Niemann S, Ruesch-Gerdes S. Mycobacterium tuberculosis drug resistance, Ghana. Emerg Infect Dis. 2006 Jul;12(7):1171-2.

Thye T, Browne EN, Chinbuah MA, Gyapong J, Osei I, Owusu-Dabo E, Niemann S, Rüsch-Gerdes S, Horstmann RD, Meyer CG. No associations of human pulmonary tuberculosis with Sp110 variants. J Med Genet. 2006 Jul;43(7):e32.