Vorhabenziel. Es sollen im Mausmodell der Tuberkulose molekulare Mechanismen identifiziert und validiert werden, welche einerseits an der Induktion von frühen protektiven zellvermittelten Immunreaktionen, andererseits auch an der Reaktivierung und Krankheitsausprägung der Tuberkulose beteiligt sind. Dieses Modell soll Hypothesen und Biomarker zur Validierung im humanen System zur Verfügung stellen. Darüber hinaus werden Hypothesen zu Kandidatengenen und Resistenz-assoziierten Signalpfaden aus anderen Projektbereichen in diesen Maus-Modellsystemen validiert.

Wissenschaftlicher Hintergrund. In molekulargenetischen und funktionellen Analysen von resistenten und suszeptiblen Inzuchtstämmen der Maus konnten wir bereits Moleküle identifizieren, die mit spezifischen Krankheitsverläufen assoziiert sind.

Eine aus bisherigen Arbeiten destillierte Zentralhypothese dieses Projektbereichs ist, dass die Immunantwort in suszeptiblen Mäusen der in resistenten Mäusen unterlegen ist, weil (i) Alveolarmakrophagen eher nicht-protektive Effektorantworten befördern; (ii) dendritische Zellen das T-Zell-Gedächtnis in den regionalen Lymphknoten verspätet und suboptimal sti

mulieren, (iii) die Geschwindigkeit der Rekrutierung spezifischer T-Zellen in die Lunge vermindert ist. Untersuchungen zur Induktion von protektiven zellvermittelten Immunreaktionen bei Erst- und Reinfektion von resistenten und suszeptiblen Mausstämmen sollen daher ein Panel an Biomarkern verfügbar machen, die bei hochexponierten Kontaktpersonen TB-Kranker (Projektbereiche B und C) überprüft werden können. Im Menschen sind die Zytokine Interleukin (IL)-4 und IL-13 mit der Pathologie der Tuberkulose assoziiert. Erste Versuche in IL-13-überexprimierenden (tg) Mäusen ergaben, dass IL-13 sowohl an der Reaktivierung als auch an der Pathologie beteiligt zu sein scheint, die mit der Granulomnekrose in Tuberkulosepatienten vergleichbar ist. Die Charakterisierung solcher molekularen Mechanismen, die bei der Reaktivierung und Pathogenese der Tuberkulose bedeutsam sind, wird es ermöglichen, neue immunmodulierende Therapiestrategien zu entwickeln.

Publikationen:
Mack U, Migliori GB, Sester M, Rieder HL, Ehlers S, Goletti D, Bossink A, Magdorf K, Hölscher C, Kampmann B, Arend SM, Detjen A, Bothamley G, Zellweger JP, Milburn H, Diel R, Ravn P, Cobelens F, Cardona PJ, Kan B, Solovic I, Duarte R, Cirillo DM; C. Lange; TBNET. LTBI: latent tuberculosis infection or lasting mmune responses to M. tuberculosis? A TBNET consensus statement. Eur Respir J. 2009 May;33(5):956-73. PubMed PMID: 19407047.

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Keywords:

Tuberculosis, genetic susceptibility, genetic resistance, mouse models, granuloma necrosis, mouse genetics