Dauer und Intensität der Exposition gegenüber Mycobacterium tuberculosis (Mtb) sind die entscheidenden Variablen, die mit der Infektion mit Mtb assoziiert sind. Darüber hinaus spielen Faktoren der angeborenen und erworbenen Immunität gegenüber Mtb eine Rolle, ob sich exponierte Personen mit Mtb infizieren und eine aktive Tuberkulose entwickeln. Ziel dieses Teilprojektes ist es daher, Biomarker zu definieren, die vor der Entwicklung einer primären Infektion mit Mtb schützen. Auf der Basis von Befunden aus der Grundlagenforschung wurden Kandidatenmoleküle ausgewählt, deren Frequenz und Expression auf den Blut- und bronchoalveolären Lavage (BAL)- Zellen von Kontaktpersonen und Indexpatienten (= geheilte Tuberkulose Patienten) bestimmt werden. Insbesondere wird die Frequenz von T-Zell-Subpopulationen (z.B. zytotoxische T-Zellen, regulatorische T-Zellen) bestimmt. Auf Makrophagen werden Moleküle untersucht, die bei der Aufnahme und Aktivierung eine Rolle spielen (z.B. Toll like Rezeptoren, Adhäsionsmoleküle, Rezeptoren für bakterielle Zellwandbestandteile). Wegen der Schlüsselrolle der Antigen-spezifischen Zellaktivierung werden zusätzlich die Mykobakterien-spezifische Zytokinfreisetzung und die antibakterielle Wirkung von Zellen aus der bronchoalveolären Lavage bestimmt.

Um eine Standardisierung und zeitnahe Verarbeitung der wertvollen Patientenproben zu gewährleisten, werden die Experimente (Durchflusszytometrie, Multiplex-Zytokinanalysen, microarray Untersuchungen, Quantifizierung des Wachstums von Mtb) nach einheitlichen Protokollen an den immunologischen Zentren in Borstel (Christoph Lange, Christian Herzmann, Martin Ernst, Forschungszentrum Borstel), Berlin (Jeroen Maertzdorf, Stefan Kaufmann, Max Planck Institut für Infektionsbiologie) und Ulm (Steffen Stenger, Daniel Mayer, Institut für Med. Mikrobiologie und Hygiene) durchgeführt. Durch vergleichende statistische Auswertung erwarten wir, Marker und- oder Funktionen zu identifizieren, die Kontaktpersonen, die gesund bleiben, und Kontaktpersonen, die eine aktive Tuberkulose entwickeln, voneinander unterscheiden. Mithilfe dieser Biomarker sollen in Zukunft Kontaktpersonen identifiziert werden, die von einer Chemoprophylaxe nach einer Exposition mit Tuberkulosepatienten profitieren.

Publikationen:

S. Stenger, R. Mazzaccaro, K. Uyemura, S. Cho, P. Barnes, S. Cho, J. P.-Rossat, Sette, M. Brenner, S. Porcelli, B. Bloom, R. Modlin. Differential effects of cytolytic T cell subsets on intracellular infection. Science. 276: 1684-1687, 1997.

D. Jullien, S. Stenger, W. Ernst, R. Modlin. CD1 presentation of microbial antigens to T cells. J. Clin. Invest. 99: 2071-2074, 1997

S. Stenger, R. L. Modlin. Cytotoxic T-cell responses to intracellular pathogens. Curr. Opin. Immunol. 10: 471-477, 1998.

S. Stenger, D. Hanson, R. Teitelbaum, P. Dewan, K. R. Niazi, C. J. Froelich, T. Ganz, S. Thoma-Uszynski, A. Melian, C. Bogdan, S.A. Porcelli, B. R. Bloom, A. M. Krensky, R. L. Modlin. An antimicrobial activity of cytolytic T cells mediated by granulysin. Science, 282: 121-125, 1998.

S. Stenger, B. Bloom, A. Krensky, R. Modlin. Granulysin: a lethal weapon of cytolytic T cells. Immunology Today, 20: 390-394, 1999.

S. Thoma-Uszinski*, S. Stenger*, O. Takeuchi, M.-T. Ochoa, P. Sieling, P. Barnes, M. Röllinghoff, P- Bölcskei, M. Wagner, S. Akira, M. Norgard, J. Belisle, P. Godowski, B. Bloom, R. Modlin. Activation of mammalian Toll-like receptors induces a microbicidal activity. Science, 291: 1544-1547, 2001. *equal contribution

M.-T. Ochoa, S. Stenger*, P.A. Sieling*S. Thoma-Uszynski, S. Sabet, S. Cho, A.M. Krensky, M. Röllinghoff, E. Nunes Sarno, A. Burdick, T.H. Rea and R.L. Modlin. A role for the antimicrobial protein granulysin in host defense in leprosy. Nat. Med., 7: 174-179, 2001. *equal contribution

S. Stenger and R. L. Modlin, Control of Mycobacterium tuberculosis through mammalian Toll like receptors. Curr. Opin. Immunol., 14: 452-457, 2002.

M. Engele, E. Stößel, K. Castiglione, N. Schwerdtner, M. Wagner, P. Bölcskei, M. Röllinghoff and S. Stenger. Induction of Tumor Necrosis Factor in human alveolar macrophages as a potential evasion mechanism of virulent Mycobacterium tuberculosis. J. Immunol., 168: 1328-1337, 2002. (IF 6,068)

J. Gansert, V. Kießler, M. Engele, F. Wittcke, S. Porcelli, A. Krensky, M. Röllinghoff, R. Modlin and S. Stenger. NK T cells express granulysin and exhibit antimycobacterial activity. J. Immunol., 170: 3154-3161, 2003.

M. Gilleron*, S. Stenger*, Z. Mazorra, F. Wittke, S. Mariotti, G. Böhmer, L. Mori, G. Puzo, G. DeLibero. Diacylated sulfoglycolipids are novel mycobacterial antigens stimulating CD1-restricted T cells during infection with Mycobacterium tuberculosis. J. Exp. Med., 199: 649. 2004. *equal contribution

M. Büttner, C. Meinken, E. Stößel, R. Bhat, G. Faller, G. Cianciolo, J. Ficker, M. Wagner, M. Röllinghoff, S. Stenger. Inverse correlation of maturity and antibacterial activity in human dendritic cells. J. Immunol., 174: 4203, 2005.

F. Stegelmann, M. Bastian, K. Swoboda, R. Bhat, V. Kießler, A, Krensky, M. Röllinghoff, R. Modlin, S. Stenger. Coordinate expression of CCL5, granulysin and perforin in CD8+ T cells provides a host defense mechanism against M. tuberculosis. J. Immunol., 175: 7474, 2005.

P. Liu*, S. Stenger*, H. Li, L. Wenzel, B. Tan, J. Schauber, K. Wu, C. Meinken, M. Wagner, R. Bals, A. Steinmeyer, U. Zügel, R. Gallo, D. Eisenberg, M. Hewinson, B. Hollis, J. Adams, B. Bloom, R. Modlin. Activation of human TLR2/1 triggers a vitamin D receptor antimicrobial response. Science, 311: 1669, 2006. *equal contribution

B. Tan, C. Meinken, M. Bastian, B. Bloom, T. Ganz, R. Modlin, S. Stenger. Macrophages acquire neutrophil granules for antimicrobial activity against intracellular granules. J. Immunol., 2006, 177: 1864, 2006

Max Bastian, Tobias Braun, Heiko Bruns, Martin Röllinghoff, S. Stenger. Mycobacterial Lipopeptides Elicit CD4+ Cytolytic T Lymphocytes in Mycobacterium tuberculosis Infected Humans. J. Immunol., 180: 3436-3446, 2008.

Bastian M, Braun T, Bruns H, Röllinghoff M, Stenger S. Mycobacterial Lipopeptides Elicit CD4⁺ Cytolytic T Lymphocytes in Mycobacterium tuberculosis Infected Humans^. J. Immunol., 180: 3436-3446; 2008.

Bruns H, Meinken C, Schauenberg P, Härter G, Kern P, Modlin R.L, Antoni C, Stenger S. Anti-TNF immunotherapy reduces CD8+ T cell-mediated antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis. J. Clin. Invest. 119: 1167-1177, 2009